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【大医精诚系列八】陶慧济民 敏行治肝:记首都十大健康卫士陶其敏教授
日期: 2011-05-05  信息来源: 北医新闻网

【编者按】2011年4月22日晚,由北京市委宣传部、北京市卫生局、北京大学医学部共同举办的第三届“首都十大健康卫士”评选颁奖大会在北京市西城区文化中心举行。北京大学人民医院主任医师陶其敏荣获第三届“首都十大健康卫士”称号。被誉为我国“乙肝疫苗之母”的肝病专家陶其敏教授坐着轮椅来到颁奖晚会现场,北京大学常务副校长、医学部常务副主任柯杨,为其颁奖。评选委员会对陶其敏教授的颁奖词是:她让肆意张狂的乙肝病毒望而怯步,她用自己的生命挽起患者的希望,筑起了夯实的健康长城。她经历半个世纪青丝变银发,仍然用母亲的胸怀守护着人民的健康。她用一生“陶醉于器皿,陶冶其敏锐”,无论是专注在显微镜下的微观世界,还是面对芸芸众生的大千世界……

——记我国“第一支乙肝疫苗研制者”北京大学肝病研究所名誉所长、北京大学人民医院陶其敏教授

“我一辈子就在做防治肝炎的事。现在乙肝检测预防的问题解决了,治疗的事情还要继续做下去。治好病人是我一生的职责,病人在最困难的时候来找我,一定要帮助他们,不能懈怠。”

——陶其敏

中国是乙肝大国,乙型肝炎在中国感染率高、感染后可发展为肝硬化甚至肝癌,严重威胁着人民的健康和生命。“乙肝疫苗”的诞生是中国百姓的福音,阻断了乙肝在人群中的传播。但您也许没有想到我国第一支乙肝疫苗是在研制者身上试验成功的。

她就是打响乙肝阻击战的第一人,全国劳动模范北京大学肝病研究所创始人和名誉所长——北京大学人民医院陶其敏教授。

早在70年代,陶其敏教授开启了我国预防乙肝的先河。1975年7月1日,我国第一代血源性“乙肝疫苗”研制成功,当时的中国不具备疫苗敏感性和安全性试验的条件。为了“疫苗”早日应用于人体,陶其敏教授毅然伸出手臂,接种了第一支乙肝疫苗。随后,她带领团队书写了多项中国肝病研究的第一,在病毒性肝炎研究领域作出了卓越的贡献:

明确首例中国乙型肝炎病毒携带者

自行研制出中国第一套乙肝检测试剂盒

研制出中国第一支血源性乙肝疫苗

研制出第一套丙型肝炎检测试剂盒

率先建立达到国际先进水平的丙肝病毒基因检测方法

……

一系列的成绩没有让陶其敏教授停滞不前,她创建和发展了北京大学肝病研究所、临床药理基地,并将肝病的攻坚战从防御转向治疗。在近20年的临床治疗过程中,她是病人眼中和蔼耐心、医术高超的老专家。在陶其敏教授的指导下,多少肝病疑难重症患者面对死神不再惧怕,多少风华正茂青年人,重新焕发生机与活力。年近耄耋的陶其敏教授每周坚持门诊,风雨无阻。

鉴于陶其敏教授为我国肝病研究作出的巨大贡献,先后获得国家级科技进步一等奖以及国家级、省部级科技成果奖31项,全国劳动模范和女医师杰出贡献奖等多项荣誉。乙肝疫苗的研制项目入选《健康首都辉煌60年100件大事》,同时与载人航天和杂交水稻一同被评为改革开放30年中国科技十大进步。

光阴荏苒,陶其敏教授已经迎来了她从医的第54个年头。但她仍然坚守在人类肝病的战场上,捍卫着人民的生命与健康。

1975年,陶其敏教授将自行研制的第一支乙肝疫苗注射在自己体内,进行疫苗安全性试验。

1931年10月,陶其敏出生于江南名城苏州市,家就在狮子林旁边。她的祖父开办了苏州最大的一家丝绸厂,给这个家族打下了殷实的家底。但陶其敏对经商却并不感兴趣,进入了当时苏州著名的“淑女学堂”——振华女中学习。1951年,20岁的陶其敏考取了山东医学院(前身是新四军创建的白求恩医学院)。在这里,“国际主义战士”白求恩一直是每一位医学生的学习楷模,这使陶其敏逐渐树立起对共产主义的信念和救死扶伤严谨务实的职业精神。1956年3月,她光荣地加入了中国共产党。

1956年陶其敏从山东医学院毕业的时候,成绩优异的她被分配到了北京人民医院(现北京大学人民医院前身)。经过两年住院医生临床训练,年轻的陶其敏身上特有的实验技能和创新能力逐渐显现出来,被抽调出来组建生化实验室。她从头学习分析化学、生物制品的研究等全新的知识,熟悉和掌握检测技术。1960年开始从事酶学、蛋白质的临床生化工作,1963年出任检验科生化研究室主任及检验科主任。充满理想、立志献身医学的陶其敏在这个岗位上用坚忍、执着、细腻、慎密做了一件默默无闻又功德无量的事情:研究肝病,一做就是一辈子。

中国自主研发第一套乙肝诊断试剂的诞生

证实了中国是人类阻击乙肝的主战场

20世纪70年代以前,人们只认识甲肝。甲肝虽然传染性高,来势凶猛,但均为急性过程,愈后良好。但对于乙型肝炎知之甚少。乙肝病毒感染的识别指标是“澳抗”阳性,澳抗的全称为澳大利亚抗原,是1963年由美国科学家布兰博格(Blumberg)在一个澳大利亚土著人的血清中首次发现的,因此获得诺贝尔奖。1972年正式把它命名为乙型肝炎病毒表面抗原。

1972年,“文化大革命”尚未结束,许多科学研究、教育教学工作尚未恢复。时任北京医学院副院长汉斯·米勒教授(原籍德国,加入中国国籍,中国共产党党员)考察了日本刚研制出的乙肝病毒检测和诊断技术,并带回来几个乙肝病毒检测试剂盒,供北京医学院几个附属医院做研究用。陶其敏作为人民医院的检验科主任欣然接受了这个任务,人民医院从此成为中国最早从事乙型肝炎研究和防治的基地。

1973年陶其敏赴日本学习一整套最新的血凝法检测。回国后,陶其敏带领全国几个地区专家共同研究并进行了鉴定。为初步了解我国乙肝感染的流行情况,陶其敏和她的研究小组立即开始在少量人群中进行乙肝病毒感染情况调查,选择军对中某独立执勤小分队,全队人员的转氨酶指数都高于正常标准,特地来向人民医院求助。陶其敏用引进的方法对他们进行检测,证实三十名战士中,有四人是澳抗阳性。由此她认识到,中国乙型肝炎的流行情况不一般!

在当时的国情下,检测病原学不能靠进口检测板,但中国百姓的健康却受到乙型肝炎的严重威胁。陶其敏立即想到要研发出一种适合我国国情的检测方法。她参考了大量文献,进行了多次摸索,终于研制成功具有我国特点的对流电泳检测法,并用这种方法准确地检测出大量患者。初战的胜利,极大地鼓舞着陶其敏和她所在研究组的同志们,他们在制服乙型肝炎的道路上,迈出了可喜的一步。

1973年5月,为了参加在日本东京召开的西太平洋地区肝炎实验室工作会议,陶其敏想到中国代表团队一定要拿出我们自己的试剂(包括标准抗原和抗体,带有表面抗原及表面抗体的敏感血球),给中国人民争口气!

于是,一场争分夺秒的试剂研制工作在研究组内展开了。但是意想不到的困难不断出现。纯化表面抗原需要无菌条件和先进仪器,70年代初的人民医院还不具备这些条件。等进口?一要花钱,二要时间。当时国外虽然有标准抗原和抗体,但进口价格昂贵,而且时间长了还要变质,常规使用消耗量又大,靠进口远远不能满足需要。自己动手?也不是那么轻而易举的。只有根据我国的国情和条件,自己动手研究制造,才能从根本上解决问题。

陶其敏和研究团队采用葡聚糖凝胶(一种分子筛)进行层析分离,国内没有进口的葡聚糖,她们就用国产的同类产品代替,按常规层析出的产品达不到要求的标准,她们就选择了多种标号的分子筛,用不同速度层析。经过四个月的苦战,经受多次失败,终于摸索出一套用国产分子筛层析表面抗原的规程,提纯出合格的表面抗原。用这种抗原对动物进行免疫试验后,得到了相应的特异性抗体。检测中使用的羊红细胞膜,在国外是用超声波打碎机击碎的,人民医院没有这种设备,陶其敏开动脑筋用自己的方法制出合格的羊红细胞膜,并用以制成了带有表面抗原的敏感血球。自行研制的中国第一套乙肝检测试剂盒终于诞生了。

1973年10月,陶其敏应邀出席了在日本东京召开的西太平洋肝炎实验室工作会议,她把这个团队夜以继日研制出的诊断试剂盒带去比照了。在参加学习的8个国家研究者中,只有中国人拿出了自己的血凝试剂。她们自己纯化的表面抗原、抗体及敏化血球,请日本著名肝病专家西冈教授进行鉴定。鉴定结果,与西冈教授的试剂完全一致,且试剂性能稳定,检测结果非常好。西冈在会上连声称赞,并把陶其敏带去的检测板交给各国代表传看,他说:“我们用三年搞出来的东西,你们在没有设备的情况下,三个多月就搞出来了,真了不起!”

陶其敏从日本归来后,和同事们一起在全国各省、市举办了乙肝病毒血清学检测培训班,将这项敏感的测定方法向与会者做了介绍,使这项科研成果得到推广和应用。

根据当时推广使用的乙肝诊断试剂在人群中的抽样检测,已经估算出中国澳抗阳性的人数约占总人口的10%左右,有1.2亿人,这个数字与全国当时的流行病学调查数据吻合,占到全球澳抗阳性总人数的三分之一。陶其敏意识到,中国是人类阻击乙肝的主战场!

中国第一支血源性乙肝疫苗的研制

使长远防治乙型肝炎成为可能

中国乙肝病毒感染者大多始于幼龄期,特别是经母婴传播。幼龄感染者中90%可以发展为慢性肝炎,其中又有40%可以发展为肝硬化,而成人感染者中只有5%转为慢性乙肝。因此让健康人群特别是新生儿和青少年尽早普遍接种乙肝疫苗极为重要,是从长远防治乙肝的关键环节。于是,陶其敏又给自己提出了尽快找到阻断乙型肝炎传播途径的新课题。能不能找出一种预防手段,使群众增加抵抗这种疾病的能力?能不能像预防麻疹、脑炎、小儿麻痹那样,制成疫苗,注射到人体内产生自身的抗体,起到防疫作用?能不能通过预防,把乙肝的传播,减少到最低限度?

1975年4月,正当陶其敏为这一新课题苦心思索的时候,国外报道美国科学家采用乙肝病毒感染者的血液制作血源乙肝疫苗的信息,但没有关于制造乙型肝炎疫苗的详细文献可借鉴。由于陶其敏早已掌握了高速离心的技术,她马上明白了原理:用密度梯度离心提纯血液中的乙肝病毒之后再灭活,就可以得到能使人产生抗体的血源疫苗。但是,制造疫苗是一个新事物,与陶其敏长期从事的实验室研究工作,相距甚远。人民医院当时还不具备制造乙型肝炎疫苗所需要的设备和条件。这是一条全新的路,对于能否完成难度这样大的任务,陶其敏感到没有把握。但迎难而上,才是陶其敏的性格!

她深知:开拓新的领域需要掌握更广博的知识。于是她每天天不亮就走出家门,六点多钟就到了医院,一直看书学习至八点钟上班。就这样,利用零星时间,学习了包括分子生物学和免疫学在内的基础医学,又学习了外文和遗传工程学。甚至一次意外事故造成四根肋骨骨折,但她只休息了一个月,就让爱人和孩子用自行车把她推到汽车站去乘车上班。

研制疫苗还需要一套完善的工艺程序,她和研究组的同事们一道顶着灼人的烈日,四处奔波,去有关单位登门求教和查阅文献。为了解决必需的设备,他们参照生物制品需要的设备模式,在研究组内隔出了一间6平方米的小屋做无菌室,用盐水瓶、输液架配成了一套密闭式装置。由于肝炎病毒还不能培养,就直接应用乙型肝炎抗原带毒者的血清,选行分离提纯,经过严格条件的灭活,终于在1975年7月1日研制成功了我国第一代血源性“乙型肝炎疫苗”,命名为“7571疫苗”

检验疫苗是否有效的第一步是进行敏感性和安全性试验,通常先要进行动物试验。从文献上得知,大猩猩是目前已知的可感染乙肝病毒的动物,但我们国家没有这种动物,进口则需要很多外汇,饲养条件要求非常严格,国内目前还不具备这些条件。这对中国的研究者来说无疑是天方夜谭。

制出的疫苗被锁进了冰箱。陶其敏望着凝聚着研究组几个月心血、克服了重重困难研制出来的疫苗,默默思忖:疫苗做不了安全试验,不能使用,怎么办?疫苗是自己亲手做的,于是她做出了勇敢的决定:在自己身上试验!1975年8月29日下午,陶其敏打开冰箱,取出了一支疫苗,请值班护士把疫苗缓缓地推进到陶其敏的体内。

晚上,陶其敏跨进家门的时候,两个孩子已经做好了晚饭。同样做医生的爱人参加救灾医疗队到河南水灾区去了。她对两个孩子说:“妈妈今天打了我们研究的肝炎疫苗试验针,很可能得肝炎,为了不传染给你们,你们也暂时离妈妈远一些,注意观察妈妈情况……”

此后两个月内,她坚持每周抽血五毫升进行检测,第三个月转入定期检查,始终没有发现异常,从而取得了第一手试验依据,证明了乙型肝炎疫苗的安全可靠性。此时,体内的抗体也产生了。

此后,陶其敏经上级部门批准又对疫苗做了五次较大的改革,先后在北京、江苏启东县和广西南宁地区进行了小量人群预防注射观察,其抗体阳转率可达92.3%,为我国使用疫苗预防乙型肝炎开辟了道路。1980年,陶其敏被特邀出席在法国召开的第一届乙肝疫苗国际会议,并作发言。

血源疫苗研究成功之后,像当初研制血凝诊断试剂一样,陶其敏又把接力棒交给做基因工程的研究机构。以便大规模生产和在大规模人群中推广乙肝疫苗。根据卫生部的安排,陶其敏把自己制作血源疫苗的技术和整个工艺无偿推广给了长春生物制品研究所。

就这样,中国的第一支乙肝疫苗在研制者身上注射研究成功。陶其敏谈起这段往事时,淡然微笑:“其实当时并没有很伟大的想法,只是想尽快得到结果,以推广疫苗应用。毕竟,迟一日研发,就多一些病人。当然也想到最坏的结果,自己会感染乙肝病毒,但不打这一针也可能会感染”。大爱无言,无私无畏,陶其敏自身注射研制的乙肝疫苗正是这句名言的最好诠释!

从1981年起,陶其敏又与中国医学科学院成都输血研究所协作,进行乙型肝炎被动免疫的研究,并于1982年上半年成功生产出特异性高效价免疫球蛋白,并应用于母婴传播及职业性感染的预防,又一次为我国乙型肝炎的研究领域填补了空白。

组建科研、医疗、教学、生产为一体的肝病研究所

全方位打响病毒性肝炎阻击战

陶其敏和研究组的工作,得到了各级领导的关怀与重视,纵览全球最新发展的生物医学技术,陶其敏开始思考肝病的发展新规划。1978年10月30日北京市科委拨专款批准建立了肝病研究室,陶其敏任主任。1980年卫生部、财政部和北京市科委分别拨款为研究室盖了楼房、添了先进仪器,为其创造了一些必要的工作条件。至1984年批准成立“肝病研究所”,陶其敏任所长。

80年代初期,肝病研究所逐渐形成了研究重点和方向:围绕乙型肝炎的诊治和预防、发病机理的研究,提供特异、敏感的方法和手段。肝病研究所曾先后在国内创先建立了HBV P、32P HBV DNA探针检测方法,二者均获得北京市或国家科技进步奖,并及时举办学习班进行推广应用,促进了我国乙肝研究及早进入分子生物学领域。在1983年全国肝炎会议上,已有多篇应用肝病研究所32P HBV DNA探针的报道和论文交流。

肝病研究所的成立,给陶其敏和她的同事提供了一个良好的科研发展平台。肝病研究所在国内首创应用超速离心法从尸肝中提取纯化了HBcAg,并作为参比品交中国药品生物制品检定所,填补了当时国家的空白,为进一步研制HBV诊断试剂打下了基础。此后在陶其敏的指导下,肝病研究所又获得一株高效、稳定分泌的单克隆PreS2细胞株,并从而研制出国内首创的PreS2、抗-PreS2 EIA试剂盒。制定了相应的试剂制检规程,载入《中国生物制品制检规程》,同期研究建立PHSAR检测方法。二者均获得北京市或卫生部科技成果奖。

1990年,肝病研究所开设了肝病门诊、病房,除承担病人临床医疗任务外,还承担了全院及国内有关单位的部分特殊项目的检测任务。1995年,陶其敏申请并经过考核争取到在人民医院建立肝病治疗临床基地的机会,国内几乎所有的大药厂都参与进来,目前已经推广应用的抗乙肝病毒的四种核苷类药物,两种干扰素药物都在这里验证过。

陶其敏说,我一辈子就在做防治肝炎的事。防的问题解决了,治的问题还在做。对于已经感染乙肝病毒的8000万人群来说,我们的目标是首先要用药物来降低和抑制其体内的病毒复制能力,这样既减少了传染源,又阻止病毒继续侵害肝脏最终导致肝硬化和肝癌。陶其敏领导研究人员代表中国参与了国际性、多中心、最大规模治疗肝硬化和预防肝癌的药物拉米呋啶的临床验证,证明该药对肝硬化的治疗和逆转有积极疗效。陶其敏是这项工程唯一一位中国内地的牵头人。研究成果发表在世界顶尖临床医学杂志《New England Journal of Medicine》.

由于肝病研究所多年来在研究建立肝炎检测方法、检测试剂等方面有诸多成果及建树,1991年12月经卫生部科技司批准成立“卫生部肝炎试剂研制中心”。 1992年肝病研究所正式成立了“北京肝炎试剂研制中心”,研制我国当前急需的病毒性肝炎的新的诊断试剂盒;在国家生物制品检定部门的监督下,提供病毒性肝炎试剂和试剂盒的参比物;对检定合格的肝炎试剂进行临床验证,并将信息及时反馈到国家生物制品检定部门;推广标准化的病毒性肝炎诊断试剂盒和检测技术,为全国培训检测技术人员。

至此,肝病研究所已逐渐形成了科研、医疗、教学、生产为一体的格局,成为国内研究单位独特的标志。

病毒性肝炎阻击战成效显著

人才辈出捍卫着人民的健康

从上世纪七十年代开始,陶其敏一直在肝病研究领域的最前沿工作。开阔的国际学术视野,敏锐的科研选题和注重实际问题研究,使得陶其敏和同事们在几十年的科研中取得了突出的成就,创造了许多国内第一:率先在国内从尸肝中大量纯化了乙型肝炎病毒核心抗原,建立了HBV敏感而特异的检测技术;率先指导和建立的HBVDNA多聚酶检测技术、血清斑点分子杂交对HBV的检测技术及32P-HBV DNA探针杂交技术;率先建立了从血清中提取HBV表面抗原制备疫苗的方法,制成了我国第一批血源疫苗。率先建立了乙肝疫苗加HBIG免疫新生儿的方法;率先应用合成多肽率先推出丙型肝炎检测试剂盒和我国第一代抗-HCV诊断试剂的参比品;率先完成我国丙肝病毒的基因克隆和表达,表达的优质重组抗原己供应十几个厂家作为原材料;率先建立我国HCV RNA的RT-PCR检测方法、HCV RNA定量PCR技术、HCV基因分型和血清分型方法……

针对病毒性肝炎打响的阻击战成果显著。1992年卫生部组织的第一次乙肝普查数据显示,全国乙肝病毒携带者(澳抗阳性)占总人口的9.7%,超过1.2亿人,相当于英国和法国人口的总和。而通过国家实施乙肝疫苗注射策略,最近的调查数据显示,全国乙肝病毒携带者的比例已经下降到7%,总数比1992年减少了4000万。北京5岁以下儿童的调查数据更令人鼓舞,感染比例从5%下降到0.3%,如果坚持下去,预计经过两代人的努力(约50年),中国乙肝病毒携带率可以下降到1%以下,总数控制在1000万人左右。

除了卓著的科研成果,陶其敏治学严谨,育才有方,几十年来桃李满天下。其所带过的研究生中,许多已成大家,在学术上有所建树,成为中国肝病、消化系统疾病及感染性疾病领域的中流砥柱,继续捍卫着人民的健康。

半个世纪的医学研究和临床生涯,陶其敏以其敏锐的视野捕捉着国际医学科学的前沿,以求真务实的科研作风开拓着病毒性肝炎研究的新领域,以民主包容的治学理念培育了诸多英才大家。

沧海桑田,青丝已成银发。陶其敏教授仍然为中国肝病事业辛勤耕耘,用一生捍卫着人民的健康!(文/人民医院 汪铁铮  潘效本)

 

编辑:知秋

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